十年前，毕凡因为身手不凡闻名上海滩，在数次你死我活的帮派斗争中与投靠他的杜邦结成生死之交殊不知杜邦早已和黑社会大佬谭世杰狼狈为奸，二人设下苦肉连环计，借毕凡之手除掉了华商会会长胡万龙，一举称霸上海滩。毕凡新婚妻子雪如意外识破杜邦真面目，惨遭毒害！毕凡不明就里，被追杀数次，身负重伤，被逼远走他乡。十年后，杜邦成为巡捕房华总探长，与谭世杰沆瀣一气，纵横黑白两道！毕凡隐姓埋名归来，先借一本风靡全上海的侦探小说包装自己，令黑势力不敢对其轻易下手，继而重张东方福尔摩斯侦探所，发誓要以自己的方式报仇雪恨！杜邦见状，惊恐之余，暗中挑拨毕与谭正面冲突，意欲渔翁得利。这时，一位酷似雪如的女孩出现在毕凡面前，她叫林曼华，是如雪的小表妹。巡捕房年轻探员周鸣暗恋曼华，见他对毕凡崇拜不已，不免心生醋意，处处与毕凡做对较劲。而杜邦的爱女杜真偏偏又在狂追周鸣。几人的情感，交织一处，剪不断理还乱。另一边，谭世杰勾结杜邦，妄图侵吞曼华之父林豫宗的西药公司！

《重返上海滩》的剧情又爽又甜，台词严苛，剧中的画面优美，制作精美，演员的演技干脆利落，该剧以平实的影像叙事手法聚焦了乡村振兴道路中的不同个体，以点带面地反映出新时代新农村的不同风貌，描绘出一幅彰显时代特征的生动画卷。